En un 3 de febrero de 1914 once jóvenes que solían jugar al fútbol en las inmediaciones de la iglesia de Santa Cruz en Recife, forman el Santa Cruz Foot-Ball Club, que más tarde pasaría a su denominación actual. El primer presidente fue José Luiz Vieira.
En 1917, el Santa Cruz es aceptado en la que posteriormente sería la Federación de fútbol de Pernambuco.
El 30 de enero de 1919, Santa Cruz vence al Botafogo de Río de Janeiro por 3-2, siendo la primera vez que un equipo del norte-noreste derrotaba a uno de la región sur.
El 13 de diciembre de 1931 consigue su primer título provincial - el Campeonato Pernambucano.
El 10 de octubre de 1934 la Selección nacional de fútbol de Brasil realiza una gira tras su regreso de la Copa Mundial de Fútbol de 1934, derrotando al Santa Cruz por 3-1. Sin embargo debido al retraso en su viaje por barco, juegan una revancha y Santa Cruz se impone por 3-2.
En 1972, Pelé juega su partido número 1000 contra Santa Cruz.